Трета мъжка гимназия е наследник на двете трикласни училища в софийския квартал Три кладенци (Ючбунар), които са били клонове на Първата държавна мъжка гимназия. Учебната 1907/1908 година става първата за новооткритата III държавна мъжка гимназия, която има търговски, класически и реален отдел. Тържественото освещаване на училището става на 04.01.1910 година.
С началото на учебните занятия през същата година, гимназията получава името на видния държавник Уилям Гладстон, който е издигнал глас в защита на българите през 1876 година, по време на Априлското въстание.
Първи директор на гимназията става д-р Младен Ненов Панчев – доктор по философия и един от видните дейци в сферата на образованието в България от края на деветнадесети–началото на двадесети век. Курсът на обучение в гимназията е седемгодишен: от първи (сегашен пети) до седми (сегашен единадесети) клас.
До трети клас обучението се води по обща програма, а от четвърти клас започва разпределението на учениците по отдели. Търговският отдел просъществува до 1910/1911 година, като дава само два випуска.
От учебната 1911/1912 година в училището вече има само два отдела – реален и класически, а от 1914/1915 година – само реален. От началото на 1915/1916 година в гимназията се открива полукласически отдел, който просъществува до 1942/43 година.
През 1916 година – повреме на Първата световна война – училището е превърнато в болница. През 1939 година то се достроява – издигнат е третия му етаж и е направена пристройка в източното му крило, което през 1944 година е засегнато от бомбардировките.
Дадени са и човешки жертви. Гимназията получава признание когато през учебната 1930/1931 година получава статут на образцова и в нея се открива Стажантски учителски институт, който просъществува до 1950/1951 учебна година.
Той дава учителска правоспособност на студентите от специалност „Западни филологии” към СУ „Св. Климент Охридски”. От 1954/1955 годинаучилището е базово.
